Kutatások az izomszelektív anabolikus anyagok után

A testépítőket legjobban foglalkoztató kérdés – különösen azokat, akik a gyógyszerhasználattól sem riadnak vissza -, hogy kifejleszthető-e egy erősen anabolikus, de kevéssé vagy egyáltalán nem androgén, virilizáló, férfiasító vegyület. Időről időre feltűnik néhány jelölt, mint az anabolikus izoflavonok (ipriflavon, metoxiizoflavon), ekdiszteroidok (20-hidroxiekdizon), de az eredménnyel senki sincs maximálisan megelégedve. A miosztatin blokkolók kiegészítők újra felvetették a témát, de sajna meggyőző megerősítő adatok egyáltalán nem állnak rendelkezésemre a CSP-izékről. A fenti anyagok abban is közösek, hogy nem az anabolikus szteroidok receptorain keresztül fejtik ki hatásukat (vagy a hatásmechanizmus nem teljesen tisztázott). Ezek tehát esetleges anabolikusságuk esetén sem lesznek a szteroidokhoz teljesen hasonló működésű vegyületek, mivel eltérnek a háttérben futó folyamatok. A kérdésre visszatérve, a kutatók körében általánosan elterjedt nézet, hogy a szteroidok androgén hatásaitól mentes pusztán anabolikus vegyületet nem lehetséges kifejleszteni, mivel nincs külön anabolikus receptor. Ezért a proteinszintézist fokozó hormonhatás férfias szőrzetnövekedéssel jár nőkben, gyermekekben, ami egy nem kívánt, és az életminőséget erősen csökkentő hatás. A csontok növekedésének gátlása gyermekekben ugyancsak előnytelen jelenség. A szteroidmellékhatások tehát nem kiküszöbölhetőek. Vagy mégis? Eljött az anabolikus és/vagy androgén anyagok második generációja? És ha igen, szerinted mi lehet ez a második generáció? Mi újdonság képzelhető el a szerkezet vagy az oldallánc, vagy mondjuk a hordozó közeg és a bejutás módja szerint? A prohormonok, legyenek bár összekötve akármilyen oldallánccal, csak a szokásos szerkezeti variánsok, a szerkezeti módosítások pedig nem szokták kizárni a többféle receptorra gyakorolt hatást. A tesztoszteronra ható enzimek egyike vagy másika aktív vagy inaktív metabolitokat szokott képezni a különféle anabolikus-androgén szteroidokból, tehát a változtatások nem vagy nem kellő mértékben segítik elő az izomszelektivitást. Ha és amennyiben a kérdés nem csak egy figyelemfelkeltő blöff volt részemről, akkor a fenti ismeretek birtokában jogosan merülhet föl, hogy a keresett szelektív anabolikus anyagokat egyáltalán a szteroidokhoz hasonló szerkezetű anyagok között kell-e keresnünk?

Antiandrogének, távoli rokonok

aszteroid_1Hogy mi is ez az új koksz? (Mert kokszról lesz szó, annyi szent.) Messziről kell kezdenem: a szteroid receptorhoz nem csak szteroidok tudnak kötődni. Elismétlem, lassan, hogy megértsd és lassan, hogy a másik oldal is biztosan megértse: a szteroid receptorhoz nem csak szteroidok tudnak kötödni. Igen, igen, többféle szteroidhormon, azaz szteránvázas hormon van, így többféle receptor is, de minket csak a férfihormonok érdekelnek. Szóval: ahhoz, hogy kötődjön a vegyület a férfihormon receptorához, nem kell szteránvázának lennie. Nem véletlen, hogy a növények izoflavonjai női hormon hatásokat, az ösztrogén hatásait tudják imitálni a megfelelő ösztrogén receptorokra hatva, a szteránváz teljes hiánya ellenére. Szóval ha blokkolni akarod az androgén hatást mit teszel? Okés, nem akarod, de tételezzük fel, kicsit elszaladt a ló a rosszindulatú prosztatáddal, vagy túl szőrös a csajod, pedig nem is kokszol. Mire van szükség? Antiandrogénre! Az antiandrogének olyan vegyületek, melyek kötődnek a receptorhoz, de nem hoznak létre azzal aktív receptor-szteroid komplexet. Az antiandrogén szteránvázas is lehet, mint a ciproteronacetát, de nemszteránvázas is lehet, mint a hidroxi-flutamid. Gondolkodj! Ha léteznek inaktív, androgénreceptorhoz kötődő nemszteroid vegyületek, ki lehet-e zárni az aktív, ugyanakkor továbbra sem szteránvázas anyagok szintetizálásának lehetőségét? A válasz egyértelműen nem. A kérdés tehát az: létrehozható-e, és ha igen, kifejlesztették-e az antiandrogén vegyületekből az anabolikus androgén anyagokat?

A nem szteránvázas antiandrogének nagyobb népszerűségnek örvendnek, mint a szteránvázas antiandrogének, mivel hatásuk receptorspecifikusabb. Ezek a “tisztán antiandrogének” (pure antiandrogens) Szóval a fentiek fontos kérdéseket vetnek fel, amelyekre természetesen válasz is létezik, és ezt az ismeretet most kénytelen vagyok megosztani veled.

Pár szóban az androgénreceptorról

Az androgénreceptor gyakorlatilag mindenhol ugyanaz (szo-szo). Miért térhet el az izomnövelő és férfiasító hatás nagysága szintetikus szteroidoknál? Erre a legegyszerűbb magyarázat, hogy a tesztoszteron számos férfiasító hatását a DHT-n keresztül közvetíti (5-alfa-reduktáz enzim az adott szövetben), például a bőrben, de van, hogy az ösztrogénné alakulás hat (aromatáz enzim), például az agyban vagy mellékhatásként a melledben. Namost ha nincs DHT-ösztrogén átalakulás, mellékhatás is jóval kevesebb jelentkezhet. Az izomban viszont nem megy végbe ilyen folyamat, így a receptor tesztoszteron általi aktiválása bőven elegendő az anabolikus hatás kiváltásához. Ezt most kicsit leegyszerűsítettem, de egyelőre maradjunk ennyiben. A szintetikus és természetes szteroidok egy része inaktiválódik, más része az aktívhoz hasonló szerkezetű, eltérő hatású anyagokká metabolizálódik, így változatos hatások jöhetnek létre. Kizárható-e, hogy egy a szteroidreceptorral aktív komplexet létrehozó, ám DHT-t és ösztrogént nem utánozó metabolitokká bomló nemszteránvázas vegyület létrehozható? Sőt, ha az erdeti hormontól szerkezetileg teljesen különböző vegyület ad is egy adott hormonhatást, a metabolizmus során vajon mennyire valószínű hogy az eredetileg utánzott vegyület bomlástermékeinek hatását is utánozni tudják az adott anyag metabolitjai?

A SARM-ok: selective androgen receptor modulators

A tesztoszteron és a hasonló szerkezetű vegyületek sok kóros állapotban felhasználhatóak, ugyanakkor alkalmazásuk számos veszélyt is rejt magában. Ezek közül tán nem a legsúlyosabb, ám kétség kívül lelkileg a legmegterhelőbbnek nevezhető a vegyületek és bomlástermékeik kötődése az androgénen kívül más szteroid hormon receptorhoz is, illetve az androgén receptorhoz való kötődés, de nem a célszervben. Ennek eredménye (a hormonális egyensúly felborulása és más okok mellett) a mell érzékenyebbé válása, a hajhullás, aknék, viselkedészavarok létrejötte lehet.

Az előbb már utaltam rá, hogy az antiandrogének szerepe az androgénkutatásban nem elhanyagolható, és ezt komoly tények támasztják alá: a bicalutamide és hydroxyflutamide antiandrogének származékai, a szelektív androgén receptor modulátorok (SARMs) már 98-as kutatások szerint kötődnek az androgénreceptorhoz és androgénhatásokat indukálnak. Az agonista vegyületek, amelyek pozitívan hatnak az izomfejlődésre, sajnos sokszor (mint pl. az acetothiolutamide esetében) nagyon gyorsan metabolizálódnak, ami lehetetlené teszi a hatás kifejtését a rövid szérumjelenlét miatt.

A vegyületek egy része, vagy metabolitjaik ugyanakkor antiandrogén tulajdonságokkal is rendelkezhetnek, ami nem meglepő antiandrogén származékoknál, mások kifejezett DHT-szerű hatást képesek mutatni. Mindez azonban feltehetőleg rövid időn belül irányíthatóvá válik, és bár szelektív androgén receptor modulátor a nevük, az izomszelektivitás, a férfiasító hatás minimalizálása a fejlesztésük mögött álló egyik igen lényeges és reálisnak tűnő cél. Ez nem tűnik elérhetetlennek, noha kétségtelen, hogy gyakorlati felhasználásuk még jelentős időt vehet igénybe. A felfedezés különös érdekességét tehát az adja, hogy a nemszteroid szteroid receptor aktiváló anyagok anabolikus szteroidok, amelyek annak ellenére, hogy hatásukban csak az AAS-ok közé sorolhatóak, valójában egyáltalán nem szteroidok.

Pillantás a jövőbe

aszteroid_2Az irányíthatóság és maga a fejlesztés gyakorlatba átültetése egyáltalán nem álom: a szelektív ösztrogén receptor modulátor vegyületek (selective estrogen receptor modulators-SERMs) és a nemszteroid progeszteron receptor modulátorok például már évek óta ki vannak fejlesztve. Mi lehetne az androgéneknél az akadály? Ismerős a Nolvadex vagy Tamoxifen név? Ez egy nemszteroid szelektív ösztrogén receptor modulátor, ami a mellben blokkolja az ösztrogén hatását (antagonista), míg a csontokban előidézi azt (agonista), egyébként a kokszoló testépítők régi barátja. A jövő már itt van! (A kettős hatást a különböző szövetekben némileg eltérő receptor szerkezet közvetíti, de ez számunkra részletkérdés.) A SARM-ok az androgének egy új (a második ha pusztán a szteránváz meglétét nézzük, és a harmadik, ha a szintetikus, módosított tesztoszteron származékokat külön csoportnak tekintjük) generációját jelentik, melyeknél, mivel szerkezetük könnyen módosítható -nagyságrendekkel könnyebben mint a szteránvázas vegyületeké- szóval ezeknél lehetőség nyílik az anabolikus androgén szteroidok különböző szervekre kifejtett különböző hatásainak szétválasztására, elkülönítésére. Antiandrogéneknél a kötődés olyan erős lehet, hogy a nemi hormonok túltermelését idézi elő a gyógyszer, ami terápiás szempontból kedvezőtlen, ám roborálási célból kifejlesztve (ami elméleti lehetőség) előnyös lehet. Jóval reálisabb cél azonban az, ami néhány vegyületnél már kimutatható: az FSH és LH szintjének csak minimális módosítása. Normál tesztoszint hormonpótlás mellett? Mindannyian erre várunk. Bárki bármit mond, egy minimális mellékhatásokkal rendelkező, alapszerkezete alapján már a gyógyászatban régóta bevált, biztonságos szert én is nyugodtan alkalmaznék, és egyáltalán nem gondolnám, hogy ez illegális előnyszerzés a szabadidősportban. Miért volna az, ha a mesterségesen szintetizált, csontritkulásgyógyszerként törzskönyvezett anabolikus izoflavonokat (legálisan) nyomathatjuk a búránkba????

A dolog másik része, hogy vajon szerepelnek-e doppinglistán, felhasználhatja-e ezeket valaki előnyszerzésre. A válasz nem (azaz elméletben persze igen, az anabolikus szteroidok összefoglaló név alatt, az ismeretlenség a THG-nél sem volt akadály az eljárások megindítására) és igen, felhasználhatóak előnyszerzésre. Ismerjük a farmakoniketikát? Szakember (gyógyszerész, orvos) ki tudja mérni az ideális használatot, ürülési időt? Elő tudják állítani? A válasz igen, igen, és feltehetőleg. Használják már az élsportolók? Könnyen lehet. 1998-óta publikált adatok állnak renekezésre, de a legfrissebbek még ideiek. A sport tisztaságáért felelős személyek ezt a tempót nem tudják követni, de a másik oldal, lévén elég pénze, igen. Érted már, hogy mekkora horderejű dologról van szó? Hogy nem pusztán a piac átrendeződése jöhet létre, de aranykor virradhat reánk? Az aktív anyagok többsége még csak a teszto és DHT-val közel megegyező vagy gyengébb potenciálú vegyület, és orális használatuk sok esetben gyors bomláshoz vezet. De ez nem mindegyikre igaz, ráadásul a dolognak ezt a részét az anyavegyületeknél már megoldották, tehát kevéssé valószínű hogy a SARM-oknál ez gondot fog okozni. Na és ha naponta, naponta többször többet kell használni, de ez kevesebb a veszéllyel és fokozott vagy azonos mértékű izomnövekedéssel jár, akkor ez nem éri meg?

aszteroid_3
A testépítőket legjobban foglalkoztató kérdés, hogy kifejleszthető-e egy erősen anabolikus, de kevéssé vagy egyáltalán nem androgén, virilizáló, férfiasító vegyület. A kérdésre ismét visszatérve, a kutatók körében MA általánosan elterjedt nézet, hogy a szteroidok androgén hatásaitól és más mellékhatásoktól mentes pusztán anabolikus vegyületet TALÁN lehetséges kifejleszteni. A kutatók eredeti véleményét, hogy az androgén és anabolikus hatások nem különíthetőek el, maguk kérdőjelezték meg. Nem lehet még látni a dolog végét, sem megítélni a kutatás jelentőségét. Nem tudjuk mi sül ki belőle. Lehet, hogy az antiandrogén bomlástermékek esetleges keletkezése a nők izomnövelésére predesztinálja a cuccot, az is lehet, hogy még hatékonyabb anabolikus anyagok kifejlesztése szorítja majd háttérbe ezt az ígéretes fejlesztésui területet (gondolok itt a különböző növekedési faktorok fokozódó előállítására). Testépítőként amíg élünk remélünk. A szteroid hatású nemszteroid anabolikák második generációja a jelen, és talán a jövő. De lehetséges, hogy a kutatás talán csak hullócsillag lesz a tudomány egén.

Tihanyi András*

* Akinek szakterülete, a táplálkozás érintőlegesen kapcsolódik csak az orvostudomány egészéhez, és még érintőlegesebben a gyógyszertanhoz, ezért ilyen tárgyú írásaiban foglaltak semmiképpen sem tekinthető szakmai véleménynek, legfeljebb szakmaibb véleménynek, legfőképp szórakoztató irománynak. Talán mondani sem kell, hogy a fenti írásnak nem célja az illegális előnyszerzésre vagy gyógyszerabúzusra való buzdítás. A szerzőnek nagy a bizodalma, hogy idővel legálisan, étrendkiegészítőként eheti az ártalmatlan anabolikákat. Amire a remény sajnos csekély.

Irodalom:


Andrés Negro-Vilar
Selective Androgen Receptor Modulators (SARMs): A Novel Approach to Androgen Therapy for the New Millennium
The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism Vol. 84, No. 10 3459-3462

Donghua Yin, Huiping Xu, Yali He, Leonid I. Kirkovsky, Duane D. Miller and James T. Dalton
Pharmacology, Pharmacokinetics, and Metabolism of Acetothiolutamide, a Novel Nonsteroidal Agonist for the Androgen Receptor
J Pharmacol Exp Ther. Vol. 304, Issue 3, 1323-1333, March 2003

He Y, Yin D, Perera M, Kirkovsky L, Stourman N, Li W, Dalton JT, Miller DD.
Novel nonsteroidal ligands with high binding affinity and potent functional activity for the androgen receptor.
Eur J Med Chem. 2002 Aug;37(8):619-34.

Marhefka CA, Gao W, Chung K, Kim J, He Y, Yin D, Bohl C, Dalton JT, Miller DD.
Design, synthesis, and biological characterization of metabolically stable selective androgen receptor modulators.
J Med Chem. 2004 Feb 12;47(4):993-8.

Mukherjee A, Kirkovsky LI, Kimura Y, Marvel MM, Miller DD, Dalton JT.
Affinity labeling of the androgen receptor with nonsteroidal chemoaffinity ligands.
Biochem Pharmacol. 1999 Oct 15;58(8):1259-67.

Yin D, Gao W, Kearbey JD, Xu H, Chung K, He Y, Marhefka CA, Veverka KA, Miller DD, Dalton JT.
Pharmacodynamics of selective androgen receptor modulators.
J Pharmacol Exp Ther. 2003 Mar;304(3):1334-40.

Yin D, He Y, Perera MA, Hong SS, Marhefka C, Stourman N, Kirkovsky L, Miller DD, Dalton JT.
Key structural features of nonsteroidal ligands for binding and activation of the androgen receptor.
Mol Pharmacol. 2003 Jan;63(1):211-23.